未来的生物治疗药物什么样？mRNA疫苗的成功告诉我们的答案
本文节选自《What does the success of mRNA vaccines tell usabout the future of biological therapeutics?》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
Katalin Kariko
BioNTech SE
mRNA：一种新型药物类别
十多年来，mRNA在人体试验中一直被作为一种潜在的肿瘤疫苗而进行评估；但是选择合适的抗原以对抗肿瘤仍然是一个相当大的挑战。然而，最近COVID-19mRNA疫苗的成功证明了基于mRNA的疗法的力量、平台的适应性、通用性、更短的生产时间以及规模放大的简单性。
我们已经看到许多针对其它病原体的mRNA疫苗进入了研发管线，以及用于被动免疫预防或治疗各种传染病的mRNA编码抗体。临床试验也在进行当中，利用编码治疗蛋白的mRNA，使冷肿瘤变热，从而对抗肿瘤，以及“逆转”心脏和糖尿病患者伤口的血管功能障碍等。多发性硬化症的动物模型已经证实，通过mRNA治疗可以实现耐受性，从而为治疗自身免疫性疾病打开了可能性。最近报道了令人鼓舞的基因组编辑临床试验结果，其将Cas9mRNA递送至肝脏，用于治疗转甲状腺素淀粉样变，从而揭示了mRNA在实现基因治疗和永久性治愈遗传疾病方面的潜力。
进一步开发将Cas9 mRNA递送至骨髓干细胞的制剂，将扩大mRNA的治疗应用，即通过体内基因组编辑，治疗许多其它疾病，如艾滋病毒和镰状细胞病。mRNA疗法的潜力似乎是无限的。
Kathryn Whitehead
卡内基美隆大学
mRNA药物就在这里
基于RNA的治疗药物的未来是光明的！多年来，RNA药物因其广泛的治疗潜力而深受行业关注，而又因对其免疫原性的担忧而受到质疑。尽管Alnylam在2018年开发了首个获批的siRNA药物，而取得了行业的突破，但对mRNA的质疑仍然存在，因为针对外源性mRNA的免疫反应往往会抑制蛋白质表达。幸运的是，Kati Kariko等人开创了核苷修饰和序列设计策略，使体内的蛋白质表达变得稳健。现在，Moderna、CureVac、Arcturus和其它公司已经在进行mRNA疗法和疫苗的临床试验，并报告了早期的成功结果。
然而，在大流行到来之前，这仍然是一种小众技术，但在几近“绝望”的环境中，我们对新技术持开放态度。到目前为止，SARS-CoV-2mRNA疫苗取得了惊人的成功；现在，我们正在收集数百万人的长期安全性和有效性数据。只要这些数据继续保持正面，脂质纳米颗粒和RNA疗法的障碍将大大降低。在未来的几十年里，我们可能会有血友病、镰状细胞性贫血和其它罕见疾病的治疗方法。我们可能会有针对多种传染性病原体的疫苗，甚至可能会有通用的流感疫苗。所有这些都将继续依赖于将mRNA带到正确细胞的纳米颗粒；所以像我这样的药物递送科学家应该将在这一领域工作很长一段时间了。
Roy van der Meel
埃因霍芬理工大学
递送下一代治疗药物
COVID-19 mRNA疫苗的巨大成功凸显了脂质纳米颗粒 (LNP) 技术的重要作用。LNP最初开发用于将小干扰RNA递送至肝脏，以在肝细胞中实现治疗性基因沉默，LNP保护mRNA免于降解，并促进其细胞内递送。除了磷脂、胆固醇和聚乙二醇脂外，LNP还含有可离子化的阳离子脂，以确保mRNA的有效包封，同时在生理pH值下维持中性电荷，并促进内体逃逸。
虽然LNP - mRNA技术的力量在于它能够显著加快针对 (未来) 病毒大流行的反应时间，但其近期的应用可能包括治疗已经存在的传染病，如疟疾或通用流感疫苗。因此，它的一个原始应用，即基于编码个体肿瘤特异性新表位的mRNA疫苗的真正个性化肿瘤免疫治疗，将获得大量的动力。除了疫苗方法外，静脉注射LNP - mRNA可以将肝脏转化为一个“生物反应器”，用于治疗蛋白的生产，例如，用于血友病或代谢紊乱的治疗。令人兴奋的是，由于LNP具有递送大量核酸有效载荷的能力，它们现在也可以实现体内基因编辑。LNP介导的mRNA编码碱基编辑器和靶向PCSK9的单导RNA的递送可稳定降低非人灵长类动物的胆固醇水平。最近，Gillmore等人在《新英格兰医学杂志》上报道了编码Cas9和靶向TTR的单导RNA的单剂LNP-mRNA如何导致人体中的持久敲除。
由于LNP使下一代治疗技术成为可能，因此必须克服一些重要的挑战，如输液相关影响、免疫原性以及静脉给药后向肝外组织的输送。
原文：K Kariko, K.Whitehead, R.van der Meel, What does the success of mRNA vaccines tell usabout the future of biological therapeutics? Cell Systems, 2021.