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近日， 专注开发细胞和基因疗法的Mustang Bio公司（以下简称Mustang）宣布计划启动一项MB-101（靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法） 和MB-108（C134溶瘤病毒）联合治疗复发性胶质母细胞瘤 (rGBM) 的1期临床试验。该试验的启动得益于两项分别评估MB-101和MB-108的1期临床试验中期数据，以及两种疗法构成的组合疗法MB-109的临床前研究的支持。
rGBM是成人最常见且恶性程度最高的原发性颅内肿瘤之一，具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低的特点。MB-101是一种靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法，IL13Rα2是一种局限在GBM中表达的受体，在大多数GBM肿瘤中大量表达。MB-101包括铰链优化的第二代CAR，其IgG4接头中的突变可以减少脱靶Fc相互作用、4-1BB（CD137）共刺激信号结构域可以提高CAR-T细胞的持久性。它同时表达CD19的细胞外结构域作为筛选/安全标记。MB-108属于第二代减毒1型单纯疱疹病毒 (HSV-1）溶瘤病毒，相比于第一代在小鼠模型中改善了肿瘤中的复制，但其毒性特征与第一代相似。MB-108优先在肿瘤细胞中复制，从而杀死受感染的肿瘤细胞并利用肿瘤细胞增殖性强的特点不断生产新病毒。MB-108还可以诱导促炎信号和趋化性，从而改善CAR-T细胞对肿瘤的浸润。MB-109是上述两种药物联合用药的治疗方案。该组合旨在利用MB-108使冷肿瘤“变热”，从而提高MB-101细胞疗法的疗效。首先注射MB-108溶瘤病毒以感染肿瘤细胞，进而通过募集内源性CD8阳性效应T细胞来重塑肿瘤微环境（TME），发炎的TME允许注射到肿瘤内部和周围的MB-101 CAR-T细胞更好地浸润到整个肿瘤中，激活并杀死肿瘤细胞。在临床前研究中MB-109组合可以在低剂量安全使用并且导致肿瘤缩小。评估MB-101的1期临床试验在65名经过大量预治疗的复发性或难治性恶性胶质瘤患者中进行。在最大程度的手术切除/活检后，患者通过肿瘤内、脑室内或上述两种途径结合的给药方式接受不同剂量MB-101的治疗。在19名可评估患者中，MB-101与历史对照相比提供了可能的生存益处。评估MB-108的临床试验包含24名复发性恶性胶质瘤患者。已公布的数据中有一位接受一次MB-108输注的临床试验参与者在治疗后7周接受了肿瘤活检，结果显示在接受MB-108治疗后肿瘤中有坏死区域。在该时间点通过流式细胞术评估的免疫浸润表明，与未给药的区域相比，MB-108给药的肿瘤区域表现出T细胞免疫募集方面的差异。Mustang总裁兼首席执行官Manuel Litchman博士表示，rGBM仍然是颇具挑战性的疾病，中位总生存期仅为6个月。未来该公司针对MB-101和MB-108的1期临床试验将继续招募患者。鉴于MB-109的临床前研究结果，Mustang计划在今年晚些时候提交IND申请，推动其临床研究。参考资料：
1. Mustang Bio Announces a Phase 1 Clinical Trial Combining MB-101 (IL13Rα2‐targeted CAR T cell therapy) and MB-108 (C134 oncolytic virus) for the Treatment of Glioblastoma. Retrieved April 18, 2022, from https://ir.mustangbio.com/news-events/press-releases/detail/137/mustang-bio-announces-a-phase-1-clinical-trial-combining
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