▎药明康德/报道

昨日，吉利德科学（Gilead Sciences）与Galapagos公司达成一项研发协议，以创纪录的50亿美元前期付款和股权投资获得开发Galapagos公司所有研发管线的权益。研发合作一直是生物医药领域寻求创新的主要方式之一，过去10年来，有164项研发合作的前期付款和股权投资超过了1亿美元。而在2019年，生物医药领域的研发合作活动非常活跃，截至7月15日，前期付款和股权投资超过1亿美元的研发合作已经超过14项。今年有望成为研发合作活动创纪录的一年。

▲截至今年7月15日，前期付款和股权投资超过1亿美元的研发合作项目（图片来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）

那么这些研发合作能否给我们带来了更多创新呢？今天药明康德内容团队将结合公开资料，回顾过去10年来前期付款和股权投资最多的10大研发合作的表现。

昨日，吉利德科学和Galapagos宣布扩展合作规模，达成长达10年的全球研发合作协议。吉利德科学将获得Galapagos公司的6个临床期在研疗法，20多个临床前在研化合物，以及一个药物发现平台。

吉利德科学和Galapagos以前的合作已经产出了对JAK1亚型具有高度特异性的抑制剂filgotinib。这一创新疗法治疗类风湿性关节炎（RA）的上市申请预计在今年内递交。

Galapagos同时拥有“first-in-class”的自分泌运动因子（autotaxin）抑制剂GLPG1690。这款新药在治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的2期试验中结果出色，目前已经进入3期临床试验。

另一款“first-in-class”候选药物是软骨降解酶ADAMTS-5抑制剂GLPG1972。它在治疗骨性关节炎的2b期临床试验中也获得了积极的顶线结果。

百时美施贵宝（BMS）和阿斯利康（AstraZeneca）早在2007年就达成研发合作协议，共同开发治疗2型糖尿病的创新疗法。在随后的几年中，这一协议不断更新，在2012年BMS收购Amylin之后，阿斯利康支付给BMS 34亿美元，共同开发和推广Amylin公司的药物管线。这一合作最终在2013年12月以阿斯利康从BMS收购这一合作中所有资产的研发和推广权益而结束。

这一合作产生了多款治疗2型糖尿病和其它代谢疾病的新药，其中包括SGLT-2抑制剂Farxiga（dapagliflozin），和治疗瘦素缺乏症（leptin deficiency）的Myalept（metreleptin）。

BMS和Nektar公司在2018年2月达成研发合作，共同开发Nektar公司的NKTR-214与BMS的免疫检查点抑制剂nivolumab，以及BMS药物管线中其它抗癌疗法联用，治疗多种癌症类型。

Nektar公司的NKTR-214是一种倾向与CD122受体结合的激动剂。CD122是介导IL-2激活免疫系统的重要受体亚基，对效应T细胞的增生至关重要。IL-2信号通路作为人体调控免疫细胞反应的重要通路，近年来广受业界的关注。

目前BMS已经启动两项3期临床试验和两项2期临床试验，检验NKTR-214和nivolumab联用，治疗黑色素瘤，肾细胞癌，以及尿路上皮癌等患者的疗效。在今年ASCO年会上公布的最新试验结果表明，NKRT-214与nivolumab联用一线治疗转移性黑色素瘤患者，在随访时间达到12个月时，能够达到53%的客观缓解率（ORR）和34%的完全缓解率，疾病控制率达到74%。

2017年7月，阿斯利康与默沙东（MSD）达成全球性研发合作，共同开发和推广阿斯利康的PARP抑制剂Lynparza（olaparib）。Lynparza是一款“first-in-class”PARP抑制剂。双方不但共同开发Lynparza单药疗法在不同癌症类型中的应用，而且探索Lynparza与Imfinzi和Keytruda联用的效果。合作中的另一个研发项目是阿斯利康的口服特异性MEK抑制剂selumetinib。

自这一合作达成以来，Lynparza在多项临床试验中表现出优异的疗效。除了在卵巢癌和乳腺癌之外，在近日召开的ASCO年会上公布的结果表明，它在治疗携带生殖系BRCA突变的胰腺癌患者时，能够将患者的无进展生存期提高一倍。根据默沙东公司的估计，这款PARP抑制剂有望用于治疗前列腺癌、肺癌、以及携带BRCA突变的其它类型癌症。

而MEK抑制剂selumetinib在近日也获得了FDA授予的突破性疗法认定，治疗3岁以上的1型神经纤维瘤（neurofibromatosis）患者。在2期临床试验中它能够将70%患者的肿瘤缩小。

第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康在今年3月达成研发合作，共同开发第一三共的创新抗体偶联药物（ADC）trastuzumab deruxtecan。这是使用第一三共独特抗体偶联技术开发的靶向HER2的ADC。

这款创新ADC的独特之处在于，对那些接受过获批HER2抗体疗法和ADC疗法，但是疾病继续进展的患者，它还能产生良好的疗效。它在治疗经过多次前期治疗的HER2+乳腺癌患者的关键性2期临床试验中已经获得积极结果，预计上市申请将在今年下半年递交。

除了HER2+乳腺癌以外，trastuzumab deruxtecan在治疗HER2+胃癌方面也有可喜的疗效。

2014年5月，拜耳（Bayer）与默沙东达成研发协议，共同开发和推广聚焦于可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）信号通路的创新疗法。其中包括“first-in-class”sGC调节剂Adempas（riociguat）。它已经获得批准治疗肺动脉高压（PAH），并且是首款批准治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的新药。

这一合作中包括的一款在研疗法是用于治疗心力衰竭的“first-in-class“sGC激动剂vericiguat。目前它在3期临床试验中接受检验。

Ionis Pharmaceuticals和渤健（Biogen）在2018年4月扩展了研发合作，开发治疗多种神经疾病的反义寡核苷酸疗法（ASO）。这一合作针对的疾病领域包括痴呆症、神经肌肉疾病，运动障碍，眼科，内耳疾病，和神经心理学疾病。

渤健与Ionis之前的合作带来了反义寡核苷酸疗法Spinraza，这是治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的首个获批疗法。

自合作达成以来，渤健已经行使选择权，从Ionis公司获得治疗家族性肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的在研疗法BIIB067。BIIB067是一款靶向SOD1信使RNA（mRNA）的ASO疗法，在1期临床试验中，它能够显著降低患者脑脊液中SOD1蛋白的水平。渤健在今年已经启动3期临床试验，检验这一疗法在携带SOD1基因突变的ALS患者中的疗效。

Juno Therapeutics和新基（Celgene）在2015年达成为期10年的研发合作协议，结合双方的免疫学专长，开发治疗癌症和自身免疫性疾病的创新免疫疗法。

在这一合作下，Juno Therapeutics公司开发了多款CAR-T在研疗法，靶向的靶点包括CD19， CD22和B细胞成熟抗原（BCMA）。其中临床开发进展最快的靶向CD19的JCAR017，它有望成为第三款获批治疗B细胞淋巴癌的CAR-T疗法。

在去年1月，新基决定以90亿美元的价格收购Juno，为这一合作拉下帷幕。

德国默克（Merck KGaA）和辉瑞（Pfizer）在2014年达成研发合作协议，共同开发德国默克研发的抗PD-L1抗体MSB0010718C。这款在研PD-L1抗体后来名为avelumab。

Avelumab在2017年首次获得FDA批准，治疗转移性默克尔细胞癌。随后，它还获得加速批准，治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。今年5月，它获得批准与Inlyta联用，一线治疗晚期肾细胞癌患者。 

目前，围绕avelumab开展的临床开发计划JAVELIN包括至少30个临床试验，涵盖超过15个不同肿瘤类型的7000多名患者。

Alnylam和Regeneron在今年4月宣布达成研发协议，共同开发和推广靶向眼科和中枢神经系统靶点的RNAi疗法。除此以外，两家公司将联合开发针对特定肝脏靶点的临床前研发项目和治疗C5补体介导疾病的创新疗法。

Alnylam无疑是RNAi疗法领域的领先公司，该公司开发的Onpattro（patisiran）是首款获得FDA批准的RNAi疗法。这一合作，体现了Regeneron公司对RNAi疗法这一创新治疗模式的认可。

回顾这10大研发合作可以看出，推动创新药物和治疗模式的发展是研发合作的主题。RNAi，ASO，CAR-T疗法，抗PD-L1抗体都是近年来出现的突破性治疗模式。在2019年上半年达成的研发协议中，也包含了CRISPR基因编辑技术，基因疗法，双特异性抗体，RNAi，个体化T细胞疗法等创新技术平台，和提高癌症免疫疗法效果的创新免疫疗法等“first-in-class“在研产品。我们期待这些合作，能够与过去10年中的成功案例一样，扩展对创新技术平台和创新产品的应用，为广大患者带来更多新药好药。

附录：2019年至今前期付款和股权投资超过1亿美元的研发合作项目分类 （数据来源：参考资料[1]，药明康德内容团队制图）

参考资料：

[1] H1 analysis: The high-stakes table in the biotech deals casino is paying out some record-setting winnings. Retrieved July 16, 2019, from https://endpts.com/h1-analysis-the-high-stakes-table-in-the-biotech-deals-casino-is-paying-out-some-record-setting-winnings/

[2] Cardio Collab Could Net Bayer Up to $2.1B from Merck & Co. Retrieved July 16, 2019, from https://www.genengnews.com/news/cardio-collab-could-net-bayer-up-to-2-1b-from-merck-co/

[3] Biogen and Ionis Expand Strategic Collaboration to Develop Drug Candidates for a Broad Range of Neurological Diseases. Retrieved July 16, 2019, from https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-expand-strategic-collaboration-develop-drug

[4] Celgene and Juno Announce Ten-Year Collaboration to Advance Potentially Groundbreaking Immunotherapies for Patients with Cancer and Autoimmune Diseases. Retrieved July 16, 2019, from https://ir.celgene.com/press-releases/press-release-details/2015/Celgene-and-Juno-Announce-Ten-Year-Collaboration-to-Advance-Potentially-Groundbreaking-Immunotherapies-for-Patients-with-Cancer-and-Autoimmune-Diseases/default.aspx

[5] Alnylam and Regeneron Announce Broad Collaboration to Discover, Develop and Commercialize RNAi Therapeutics Focused on Ocular and Central Nervous System (CNS) Diseases. Retrieved July 16, 2019, from http://investors.alnylam.com/news-releases/news-release-details/alnylam-and-regeneron-announce-broad-collaboration-discover

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